Hücresel Senescence

Yaşlı hücreler nelerdir?

Yaşlandıkça, hücrelerinizin artan sayısı senesans olarak bilinen bir duruma girer. Bu hücreler bölünmez veya parçası oldukları dokuları desteklemez; bunun yerine, yakındaki sağlıklı hücrelerin aynı senesans durumuna girmesini teşvik eden bir dizi potansiyel olarak zararlı kimyasal sinyal yayarlar. Varlıkları birçok soruna neden olur: doku onarımını azaltır, kronik iltihabı artırır ve hatta sonunda kanser ve diğer yaşa bağlı hastalık riskini artırabilirler.

Aşınmış veya ciddi şekilde hasar görmüş hücreler normalde apoptozis adı verilen programlanmış bir hücre ölümü yoluyla kendilerini yok ederler ve ayrıca bağışıklık sistemi tarafından da yok edilirler; ancak bağışıklık sistemi yaşla birlikte zayıflar ve giderek artan sayıda eski ve hasarlı hücre bu süreçten kaçarak vücudun tüm dokularında birikmeye başlar. İnsanlar yaşlılığa ulaştığında, bu ölüme dirençli hücrelerin önemli sayıda birikmiş olması, kronik iltihaplanmaya ve çevredeki hücrelere ve dokulara zarar verir. Bu yaşlı hücreler yaşlanmanın ilerlemesinde önemli bir süreçtir [1-2].

Hücreler, telomer kısalması veya telomer disfonksiyonunun daha fazla hücre bölünmesini durdurduğu replikatif yaşlanma dahil olmak üzere çeşitli nedenlerle yaşlanır . Diğer nedenler, yaşlanmayı da tetikleyebilen ve stabil büyüme durmasıyla karakterize edilen aşırı mitojenik sinyalleme veya DNA hasarıdır.

Vücuttaki toplam hücrelerin yalnızca küçük bir kısmını oluşturmalarına rağmen, birlikte senesansla ilişkili salgı fenotipi veya SASP’yi oluşturan proinflamatuar sitokinler, kemokinler ve hücre dışı matris proteazlarından oluşan bir kokteyl salgılarlar. SASP’nin yaşlanmaya [3] ve kansere [4] önemli ölçüde katkıda bulunduğu düşünülmektedir; bu nedenle, bu zararlı hücreleri hedef almak ve onları ortadan kaldırmak bu soruna olası bir çözüm olarak önerilmiştir.

Çöpleri çıkarmak

Araştırmacılar ilk olarak, kimyasal bir ipucuyla tepki verecek şekilde tasarlanmış özel fareler tasarlayarak seçici bir şekilde apoptozu indüklemek için yaşlı hücreleri hedefleme fikrini test ettiler; bu kimyasalla karşılaştıklarında, hücrelerin apoptoza girmesi ve ölmesi tetiklendi [5]. Bu ölüm dirençli hücrelerin çıkarılmasıyla farelerin sağlığı ve yaşam süresi iyileştirildi ve bu, test deneğini tasarlamadan aynı sonucu elde edebilecek ilaçlar ve terapiler için araştırmaların başlamasına neden oldu.

Araştırmacılar bunların daha yüksek seviyelerde pro-hayatta kalma genleri ifade ettiğini keşfettiler, bu da onları apoptoza karşı oldukça dirençli hale getiriyor [6]. Bu hücreleri hedef alabilecek ilaçlar bulmak için araştırmalar devam ediyordu ve bu “ölüme dirençli” hücreleri hedef alan ilk ilaçların keşfedilmesi uzun sürmedi. Bu yeni ilaç sınıfı senolitikler olarak tanındı [7].

Takip çalışmaları, hücrelerin sadece yüzde otuzunun çıkarılmasının farelerde yaşa bağlı gerilemeyi ve sağlıksızlığı yavaşlatmak için yeterli olduğunu gösterdi [8-10]. Bu, bazı yaşa bağlı hastalıkları ele almanın potansiyel bir yolu olarak senescent hücrelerin terapötik olarak çıkarılması için davayı güçlendirmeye hizmet ediyor. Vasküler yaşlanma, en azından kısmen bu hücrelerin varlığından kaynaklanıyor gibi görünüyor ve bunların çıkarılması vasküler sağlığı iyileştiriyor [11]. Ayrıca bunların ateroskleroz [12], tip 2 diyabet [13], cilt yaşlanması [14] ve osteoartrit [15] ile de ilişkili olduğunu öne süren veriler var.

Çözüm

Yaşa bağlı hastalıkları geciktirmek veya önlemek için senolitik bir madde kullanarak veya senescent hücrelerden SASP’yi bloke ederek terapötik olarak uzaklaştırma, tıpta çok umut verici bir alandır; öyle ki, bir dizi şirket senolitik terapiler geliştiriyor ve bunlardan bazıları şu anda farelerde gözlemlenen sonuçların insanlara da yansıyıp yansımayacağını görmek için insan deneylerinde.

Bazı araştırmacılar, bağışıklık sistemini gençleştirerek onları temizlemesi veya daha yakın zamanda, KDM4 gibi sinyal yollarını kullanarak SASP’yi modüle ederek zararlı etkilerinin hafifletilmesi gibi, yaşlı hücrelerle başa çıkmanın başka yolları olabileceğini öne sürüyorlar [16]. KDM4 hedeflemesi, yaşlılığı manipüle etmek ve kanser de dahil olmak üzere yaşa bağlı hastalıklara olan katkısını azaltmak için potansiyel yeni bir terapötik yoldur.